• مشکی
  • سفید
  • سبز
  • آبی
  • قرمز
  • نارنجی
  • بنفش
  • طلایی
  • تعداد بازديد :
  • 364
  • پنج شنبه 1395/4/10
  • تاريخ :

حیاتی ترین نگهبان بدن خود را بهتر بشناسیم P53 شماره 2

حیاتی ترین نگهبان بدن خود را بهتر بشناسیم p53 شماره 2

مطالب قبل را از اینجا می توانید مرور کنید.

عملكرد P53 :

P53 دارای مكانیسم های ضد سرطانی زیادی می باشد همچنین در آپپتوز، در پایداری ژنوم و جلوگیری از فعالیت های رگزایی نقش دارد. به عنوان عملكرد ضد سرطانی از مكانیسم های زیر استفاده می كند:

1- می تواند پروتئین های ترمیم كنندهْ DNA را در مواردی كهDNA آسیب دیده تشخیص داده می شود فعال نماید.

2- با متوقف كردن چرخهْ سلولی در نقطهْ G1/S مانع رشد سلول شده تا آسیب تشخیص داده شده بر روی DNA ترمیم شود، بعد از ترمیم آسیب، مهارسلول برداشته می شود و سلول ادامهْ چرخهْ خود را انجام می دهد.

3- آپپتوز را می تواند شروع نماید، آپپتوز مرگ برنامه ریزی شدهْ سلول است در حالتی كه آسیب DNA غیر قابل ترمیم باشد آپپتوز شروع خواهد شد.

مكانیسم عملكرد به این صورت است كه :

در حالت طبیعی P53 به مولكول mdm2 متصل بوده و غیر فعال می باشد به محض ایجاد آسیب DNA یا استرس های سلولی دو حالت اتفاق می افتد.

الف: مهار P53 برداشته می شودو P53 فعال می گردد.

ب: میزان تولید P53 در سلول افزایش می یابد.

P53 فعال شده بهDNA وصل می شود و باعث افزایش بیان چند ژن شامل WAF1/CIP1 می شود كه مولكول P21 را كد می كنند.

P21 در فاز G1/S به CDK2 (Cycling Depended Kinas 2)  متصل می شود و باعث مهار آن می گردد.

كمپلكس CDK2 برای ادامهْ روند چرخهْ سلولی بسیار مهم می باشد، و وقتی كه P21 به آن متصل شد سلول نمی تواند وارد مرحلهْ بعدی تقسیم خود شود.

P53 جهش یافته نمی تواند برای مدت طولانی به DNA وصل شود و در نتیجه P21 نیز به مقدار كافی در دسترس نخواهد بود تا سیگنال توقف تقسیم سلولی را ایجاد نماید، و سلول به صورت غیر قابل كنترل تقسیم خواهد شد و نتیجهْ آن ایجاد تومور خواهد بود. تحقیقات اخیر اتصال مولكول P53 را به مولكول دیگری بنام RB1 از طریق واسطه ای بنام14 P جهت مهار سیكل سلولی نشان داده است.

بیان P53 را می توان به وسیلهْ قرار دادن سلول در معرض اشعهْ U.V بررسی نمود. در این حالت اشعهْ U.V باعث آسیب DNA شده و مقدار p53 در سلول افزایش می یابد.

تنظیم نمودن مقدار P53 :

P53 می تواند در پاسخ به استرس های سلولی فعال گردد. این استرس ها شامل آسیب DNA به وسیلهْ اشعهْ U.V یا اشعهْ مادون قرمز یا مواد شیمیایی مثل پراكسید هیدروژن می باشد، و یا استرس های اكسیداتیو مثل هیپوكسی یا شوك اسمزی یا اتمام ذخیرهْ ریبونوكلئوتیدی سلول و یا بیان كنترل نشدهْ اونكوژن های سلول ( ژن های سرطان زایی سلول) .

این فعال شدن به وسیلهْ دو اتفاق عمده مشخص می شود:

الف: نیمه عمر مولكول P53 افزایش می یابد كه منجر به تجمع سریع P53 در سلول استرس دیده، می شود.

ب: تغئیر شكل فضایی كه منجر به قویتر شدن P53 در فعال كردن تنظیم كننده های رونویسی در سلول آسیب دیده می شوند.

مهمترین اتفاق در فعال كردن P53،  فسفریله شدن دومین N ترمینال آن می باشدكه منجر به فعال كردن یكسری از پروتئین كینازها خواهد شد.

این پروتئین كینازها به دو گروه تقسیم می شوند:

1-یك گروه آنهایی هستند كه متعلق به خانواده NAPK مثل (JNK1-3 و ERK1-2 وP38MAPK) می باشند كه در تعدادی از انواع استرس های سلولی مثل آسیب غشاء سلولی، آسیب های اكسیداتیو، شوك اسمزی، شوك های حرارتی و ٦.. فعالیت می كنند.

2-گروه دوم پروتئین كینازها شامل (ATM،ATR،CHK1،CHK2،DNA-PK،CAK) می باشند كه در یكنواختی و اتصال ژنوم دخالت دارندو به صورت یك آبشار مولكولی در آسیب های DNA كه به وسیلهْ مواد ژنوتوكسیك ایجاد می شود فعالیت می نمایند. انكوژن ها نیز P53 را با واسطهْ پروتئین P14 فعال می نمایند. در سلولی كه تحت استرس نباشد مقدارP53 به وسیلهْ تخریب پیوستهْ آن پائین نگه داشته می شود. یك پروتئینی بنام mdm2 كه در انسان HDM2 نیز نامیده می شود كه خود از P53 تولید می شود به مولكول P53 متصل می شود و از فعالیت آن و هم چنین از حركت آن از هسته به سیتوپلاسم جلوگیری می كند. همچنین mdm2 باعث فعال شدن یو بی كو ای تین لیگاز می شود كه یو بی كو ای تین را به صورت پیوند كووالان به مولكول P53 متصل كرده و باعث تخریب آن در مجموعهْ پروتئازوم می شود. یو بی كوای تیلیشن P53 برگشت پذیر می باشد.

یك پروتئاز اختصاصی بنام USP7 میتواند پیوند یوبی كوای تین و p53 را بشكند كه این باعث افزایش مقدار p53 در سلول خواهد شد. این حالت در پاسخ به اونكوژن های سلولی صورت می گیرد.

Mdm2 باعث می شود قسمت فسفریله شدهْ N ترمینال P53 كه منجر به فعال شدن این مولكول شده بود را فسفریله كند. مولكول هایی مثل Pin1 منجر به تغییر شكل فضایی مولكول P53 می شوند و عملكرد mdm2 را مهار می كنند.

فسفریلاسیون هم چنین اجازهْ اتصال به فعال كننده های رونویسی مانند(P300 ویا PCAF) را می دهد كه اینها منجر به ا ستیله شدن ناحیهْ كربوكسی مولكول P53 می شوند و این مولكول به این ترتیب خواهد توانست به DNA بچسبد. این اتصال اجازه خواهد داد ژن هایی به طور اختصاصی فعال یا غیر فعال شوند. آنزیم های داستیلاز مانند Sirt1 و Sirt7 كه می توانند P53 را داستیله كنند منجر به مهار آپپتوز خواهند شد. بعضی از اونكوژن ها با تحریك رونویسی پروتئین هایی كه به mdm2 متصل می شوند منجر به مهار آن شده و مانع آپپتوز خواهند شد.

نقش P53 در بروز بیماریها :

اگر ژن TP53 آسیب ببیند سركوب كردن تومورها به شدت كاهش خواهد یافت. افرادی كه فقط یك ژن سالم و فعال TP53 را به ارث برده اند در اوایل بلوغ، تومور خواهند گرفت. همهْ ژن ها دو كپی دارند: یكی مادری و یكی پدری.

ژن هایی كه به صورت اتوزوم مغلوب به ارث می رسند فعالیت یك كپی از آنها برای عملكرد صحیح سلول كافی است و چنانچه هردو كپی از ژن معیوب باشد بیماری بروز خواهد كرد. ژن های سركوبگر تومور و تولید كنندهْ آنزیم های مختلف از این دسته اند. بعضی از ژن ها كه نحوهْ وراثت آنها به صورت اتوزوم غالب می باشد مانند انكوژن ها، اشكال در یك كپی از ژن منجر به بروز بیماری مربوطه خواهد شد. توضیح اینكه اكثر این ژنها پروتئین های ساختمانی سلول را می سازند.

یك بیماری شناخته شده در این خصوص وجود دارد كه سندرم لی فرامنی نام دارد. ژن P53 می تواند در سلول به وسیلهْ عوامل ایجاد كنندهْ جهش (موتاژن) مانند: مواد شیمیایی، اشعه یا ویروس ها آسیب ببیند در اینصورت احتمال تقسیمات كنترل نشدهْ سلولی افزایش می یابد.

بیشتر از 50% تومورهای انسانی حاوی جهش یا حذف ژن TP53 هستند. افزایش مقدار P53 بنظر می رسد یك راه خوبی برای درمان تومور یا جلوگیری از گسترش آن باشد، اما در عمل هنوز این روش درمانی استفاده نشده است . زیرا این كار می تواند ایجاد پیری زودرس نماید.

به هر حال بازگشت ذخیرهْ داخل سلولی P53 فعال، امیدهای زیادی را به خود جلب كرده است.

از دست دادن P53 منجر به ناپایداری ژنوم می شود و اغلب در حالتهای آنیوپلوئیدی Aneuploidy ( تغییر تعداد كروموزومها ) . بعضی پاتوژنها می توانند بر روی پروتئین P53 تآثیر داشته باشند این كار از طریق تآثیر بر روی بیان TP53 صورت میگیرد. یك مثال در این زمینه پاپیلوما ویروس انسانی(HPV) می باشد كه پروتئینی بنام E6 را كد می كند كه این پروتئین می تواند به P53 متصل شود و آنرا غیر فعال نماید.

این پروتئین در همكاری با پروتئین دیگری بنام PRB یا پروتئین E7 كه توسط EBV تولید می شود اجازه می دهد تقسیمات مكرر سلولی اتفاق افتاده و بیماری كلینیكی زگیل به وجود بیاید.

بعضی از انواع HPV مانند Type 16,18 میتوانند باعث پیشرفت زگیل به وجود آمده شده و فرم هایی از دیسپلازی سرویكس (دهانهْ رحم) را ایجاد كنند كه نوعی از آسیب های پیش سرطانی این ناحیه می باشد. عفونت های مقاوم سرویكس (دهانهْ رحم ) در طول سال ها می تواند ایجاد آسیب های برگشت ناپذیر و كارسینوم آن ناحیه را ایجاد كند، كه در نهایت سرطان مهاجم سرویكس را باعث خواهد شد، این نتیجهْ اثرات ژن های HPV به ویژه آنهایی كه كد كنندهْ E6 و E7 هستند می باشد. 

این دو پروتئین انكو پروتئین های ویروسی می باشند كه در نتیجهْ اتصال DNA ویروسی به DNA ژنومیك سلول میزبان به وجود می آیند. در انسان سالم پروتئین P53 دائمآ تولید و تخریب می شود. تخریب P53 همان طور كه ذكر شد ارتباط با اتصال به mdm2 دارد.

در یك چرخهْ فیدبك منفی mdm2 خودش نیز به وسیلهْ پروتئین P53 القاء می شود. پروتئین های P53 جهش یافته منجر به القاء mdm2 نخواهد شد و آنها در مقادیر زیادی در سلول تجمع پیدا خواهند كرد. بدتر از همه اینكه پروتئین جهش یافتهْ P53 میتواند عملكرد نرمال  P53 را مهار كند.

 كشف P53 :

P53 در سال 1979 به وسیلهْ Lionel Crawford و همكاران كه در دانشگاه پرینستون انگلیس بر روی تومورهای تجربی كار می كردند كشف شد. فرضیهْ وجود چنین ژنی از تأثیر ویروس SV40 در ایجاد و توسعهْ تومور از قبل وجود داشت.

ژن TP53 موشی در سال 1982 توسط Peter Chamakov  كه از دانشمندان روسی بود كلون گردید. ژن TP53 انسانی در سال 1984 كلون گردید. در سال 1992،  Wafik-Eldeiry  یك توالی مورد توافق (consensus sequence)  در ژن P53 انسانی پیدا نمود كه در واكنش ایمنو پرسیپیتاسیون ژنوم انسان و پروتئین های P53 تولید شده توسط باكلو ویروس(Baculo virus) (نوعی ویروس حشرات ) قابل شناسایی بود. این كشف در اولین شمارهْ ژورنال Nature Genetics  در سال 1992 چاپ گردید، و نتیجه گیری شد كه این توالی ناحیهْ كنترل شدهْ ژن P53 می باشد. در سال 1993 این مولكول، نام مولكول سال را به خود گرفت.

واكنش متقابل:

P53 در سلول با ژن های دیگری مانند( ATM: (Ataxia Telangiectasia Mutated و BRCA1 و BRCA2 (Breast Cancer Ag 1,2) و cdk1 و cyclin H  و CREB1 و Heat shock protein   90 كیلودالتونی سیتوزولی و بسیاری ژن های دیگر واكنش متقابل دارد.

روشهای شناسایی پروتیین p53:

جهت شناسایی پروتیین p53 از تکنیک های ایمنولوژی با استفاده از آنتی بادی منوکلونال ضد مولکول p53 کمک گرفته می شود این مولکول برای گونه های دیگر بسیا آنتی ژنیک بوده و از این خاصیت آن جهت تهیه آنتی بادی برعلیه آن استفاده می شود و به این وسیله قابل شناسایی است از آنجا که افزایش p53 در سلول ها صورت می گیرد بنابراین جهت بررسی افزایش بیان بافتی از تکنیک ایمنوهیستوشیمی بااستفاده از منوکلونال آنتی بادی کمک می گیرند.

شناسایی جهش های ژنی p53 :

همان طور که در متن اشاره گردید در بسیاری از سرطان ها به وجود آمدن جهش در ژن p53 عامل پشیرفت سرطان می باشد بنابراین برای شناسایی این جهش ها از تکنیک های مولکولی مثل PCR با استفاده از پرایمر مخصوص این ژن و مقایسه آن با ژن طبیعی کمک گرفته می شود.

مرکز یادگیری سایت تبیان، تنظیم: مرجان سلیمانیان

مطالب مرتبط:

حیاتی ترین نگهبان بدن خود را بهتر بشناسیم (1)
نقاط وارسی چرخه سلولی(check point)

نقاط وارسی چرخه سلولی(check point)

سلول های یوكاریوتی نسبت به سلول های پروكاریوتی دارای ساختار پیچیده تری هستند و در نتیجه تقسیم در آنها نیز پیچیده تر است ....
حیاتی ترین نگهبان بدن خود را بهتر بشناسیم  P53 شماره 1

حیاتی ترین نگهبان بدن خود را بهتر...

پروتئینی است كه در ارتباط با DNA بوده و بنام سركوبگر تومور (Tumor suppressor ) نامیده شده و در انسان توسط ژن TP53 كد می شود . وجود این پروتئین در ارگانیسم ...
تفاوت  های میوز و میتوز

تفاوت های میوز و میتوز

از آنجا که‌ طی‌ میتوز، از یک‌ سلول‌ دیپلوئید، دو سلول‌ دیپلوئید پدید می‌آید که‌ هر یک‌ دارای‌ مادة‌ وراثتی‌ مساوی‌ با سلول‌ اولیه‌ هستند، لازم‌ است‌ که‌ پیش‌ از تقسیم‌، سلول‌ دیپلوئید اولیه‌، ماده‌ وراثتی‌ خود را دو برابر نماید...
UserName