• مشکی
  • سفید
  • سبز
  • آبی
  • قرمز
  • نارنجی
  • بنفش
  • طلایی
  • تعداد بازديد :
  • 5195
  • شنبه 27/4/1383
  • تاريخ :

داستان كشف باكتری كـُش ها

كشف سولفانیل آمید و داروهای باكتری كش صناعیِ شبیه به آن ، به همان اندازه كه از بخت یاری ناشی شد، نتیجه یك اشتباه بود. "گرهارد دوماگ" جایزه نوبل فیزیولوژی یا پزشكی را در سال 1939 به سبب كشف آن دریافت كرد، اما بسیاری دیگر نیز نقش های مهمی در این قضیه داشتند.

دوماگ در سال 1895 در لاگو آلمان به دنیا آمد. وارد دانشگاه كیل شد، اما جنگ جهانی اول در تحصیلات پزشكی او فاصله انداخت. او پس از امضای قرارداد متاركه جنگ به دانشگاه كیل بازگشت، و در سال 1921 دانشنامه پزشكی اش را دریافت كرد. پس از چند سال تدریس در دانشگاه گریفسوالد و استادی در انستیتو آسیب شناسی مونستر، در سال 1932 در مجتمع صنعتی آی جی فاربن كه كارتل آلمانی بازار رنگ بود، به عنوان سرپرست آزمایشگاه باكتری شناسی و آسیب شناسی تجربی آن مشغول به كار شد. در آنجا وظیفه اش آزمایش بر روی خواص دارو شناختی رنگهای جدیدی بود كه "فریتز میتسش" و "ژوزف كلارر" شیمیدان تهیه می كردند. میتسش با تهیه نخستین داروی موفق ضد مالاریایی صناعی به نام آتابرین به شهرت رسیده بود. مالاریا عفونتی تك یاخته ای نظیر سیفیلیس است كه ارلیش ، داروی سالوارسان را علیه آن مؤثر یافته بود- این نخستین تیر جادویی بود كه از راه شیمی درمانی علیه بیماری استفاده شد. اما در سال 1932 هیچ ماده شیمیایی علیه باكتری ها مؤثر نبود- همان باكتری هایی كه بیماری های مخوفی همچون ذات الریه، مننژیت، سوزاك، و عفونت های استرپتوكوكی و استافیلوكوكی را ایجاد می كنند.

گروه شیمیدانان و داروشناسان "آی جی فاربن" تصمیم گرفتند تركیباتی بیابند كه این میكروب ها را نابود كنند، بی آنكه به جانوران یا انسان های میزبانشان آسیبی برسانند. نقشه ای كه طرح ریزی كردند این بود كه رنگهای بخصوصی تهیه كنند، و تعیین كنند آیا امكان دارد باكتری كش باشند یا نه . چون به نظر می رسید برخی از انواع رنگ ها بویژه آنهایی كه در آنها یك گروه سولفونامید بود در پارچه های پشمی بسیار پایدار باشند، و همین نشان می داد كه تمایل زیادی برای اتصال به مولكول های پروتئین دارند. شیمیدانان گمان كردند كه شاید چون باكتری ها پروتئینی هستند این رنگها خود را به باكتری ها بچسبانند و آنها را مهار یا نابود كنند. همان طور كه خواهیم دید این نظریه فقط تا حدی درست بود: وجود گروه سولفونامید ضروری بود، اما قسمتی از مولكول كه به آن خواص رنگی می داد نقشی در خاصیت باكتری كشی نداشت.

یكی از رنگ هایی كه میتسش و كلارر تهیه كردند و دوماگ روی خرگوش ها و موش های آزمایشگاهی آلوده به استرپتوكوك امتحان كرد، پرونتوسیل نام داشت. معلوم شد كه این ماده در زدودن این باكتری ها بسیار مؤثر است، و جانوران مقادیر زیاد آن را بدون هیچ عارضه ناگواری تحمل می كنند. كشف این اثر باكتری كشی در جانوران احتمالاً در اوایل سال 1932 صورت گرفت؛ آی جی فاربن متعاقباً در دسامبر همان سال تقاضا كرد آن را به نام شركت ثبت كنند. ظاهراً آزمایش های بالینی در افراد بیمار ، كمی پس از آن شروع شد، اما روایت های گوناگونی وجود دارد. برخی می گویند قبل از آنكه هرگونه آزمایشی در انسان صورت گیرد، دوماگ از روی ناچاری مقداری پرونتوسیل به دختر بیمار و در حال مرگ خود كه به دنبال زخم سوزنی دچار عفونت استرپتوكوكی خطرناكی شده بود داد و دختر به سرعت بهبود یافت. دیگران نقل می كنند كه نخستین آزمایش بالینی بر روی پسر بچه ده ماهه ای انجام گرفت كه براثر آلودگی خونش به استافیلوكوك رو به مرگ بود. پزشك معالجش "ریشارد فورستر" به او پرونتوسیل داد. فورستر دستیار دكتر "هانس شروس" بود، كه در دانشكده پزشكی دوسلدروف مقام استادی داشت و از دوستان "هاینریش هورلین" بود، كه در آی جی فاربن مافوق دوماگ بود. وقتی فورستر درباره پسربچه مریض از شروس مشورت خواست، شروس به یاد آورد كه هورلین درباره رنگ قرمزی ( پرونتوسیل ) با او صحبت كرده بود كه به طور معجزه آسایی در جانوران برای مقابله با استرپتوكوك مؤثر بود. چون كودك در هر صورت به مرگ نزدیك شده بود، فورستر احساس كرد كه اگر هم رنگ در مقابله با استافیلوكوك مؤثر نباشد چیزی را از دست نمی دهد، بنابراین دوبار رنگ قرمز را به كودك داد، و بیماری كودك كه تصور می شد مسمومیت مهلك خون باشد، به سرعت درمان شد. حال كدام یك از این دو سرگذشت درست است، یا اصولاً صحت دارند یا نه، فرقی نمی كند، اما همین قدر مسلم است كه تا اواسط دهه 1930 آوازه این معجزه پزشكی به همگان رسیده بود، و برهمین اساس جایزه نوبل سال 1939 به دوماگ اعطا شد.

اما پیشرفت های مهم دیگری نیز در سال های 1933 تا1939 صورت گرفت. دوماگ تا فوریه سال 1935 یعنی بیش از دو سال پس از انجام آزمایش ها و یك ماه پس از ثبت پرونتوسیل به نام آی جی فاربن، نتایجی را كه از آزمایش پرونتوسیل در عفونت های جانوری به دست آورده بود منتشر نكرد. زن و شوهری در انستیتو پاستور پاریس به نام ژ. وژ. ترفوئل زیر نظر م. فورنو از پژوهش های آلمانی ها مطلع شدند و كشف بنیادینی كردند. آنان چندین تركیب را كه از لحاظ ساختار شیمیایی شباهت زیادی به پرونتوسیل داشتند و رنگ های " آزو" خوانده می شدند بررسی كردند. واژه آزو كه به این رنگ بخصوص اطلاق می شود مشتق از معادل فرانسوی نیتروژن یا ازت است، و بدین دلیل استفاده می شود كه در وسط مولكول دو اتم نیتروژن با پیوند دوگانه به یكدیگر متصل شده اند. این رنگها در یك قسمت مولكول تفاوت عمده ای با پرونتوسیل دارند، اماهمه آنها دارای بخش سولفونامید هستند. ترفوئلها دریافتند كه خواص ضد باكتریایی این رنگ ها تقریباً تفاوتی با پرونتوسیل ندارد.

این یافته همچنین معمای دیگری را درباره پرونتوسیل توضیح می داد: این كه چرا در لوله آزمایش در مقابله با باكتری ها اثری نداشت در حالی كه در بدن جانداران بسیار مؤثر بود؟ به دیگر سخن، یكی از فعالیت های بدن باعث می شد رنگهای سولفونامید اثر ضد باكتریایی پیدا كنند. دانشمندان فرانسوی استدلال كردند كه در بدن جانور، رنگ به دو قسمت شكسته می شود، و تنها نیمه سولفونامید است كه عامل ضد باكتریایی مؤثری است. آنان برای اثبات این مطلب از پرونتوسیل ، بخش ساده تر آن را یعنی سولفونامید كه به تركیب پ – آمینوبنزن سولفونامید معروف بود و به اختصار" سولفانیل آمید" خوانده می شد تهیه كردند، و دریافتند كه در مقابله با عفونت های باكتریایی به اندازه پرونتوسیل مؤثر است. فرمول های پرونتوسیل و سولفانیل آمید در شكل 1 نمایش داده شده اند. اگر مولكول پرونتوسیل در محل پیوند دو گانه بین اتمهای نیتروژن میانی ( قسمتی كه با پیكان نشان داده شده است) شكسته شود و دو اتم هیدروژن به قسمت سمت راست اضافه شود، سولفانیل آمید به دست می آید. وقتی پرونتوسیل به جانور تزریق یا خورانده شود، در بدن می شكند، و سولفانیل آمیدی كه بدین ترتیب ایجاد می شود عامل ضد باكتریایی اصلی است. سولفانیل آمید مانند نیمه دیگر مولكول پرونتوسیل بی رنگ است، اما پیوند این دو قسمت از راه پیوند دو گانه بین دو اتم نیتروژن مركزی رنگ آزو را رنگین می كند. این نظریه كه رنگ های سولفونامید باكتری كش باشند تصوری اشتباه بود چون تنها بخش سولفونامید مولكول رنگ است كه خاصیت میكروب كشی دارد؛ و این كه سولفونامید جزئی از مولكول رنگ را تشكیل می داد امری تصادفی بود، و به همین سبب است كه باید این اكتشاف را بخت یارانه دانست.

كشف ترفوئل ها حق امتیاز پرونتوسیل را كه در اختیار آی جی فاربن بود بی فایده ساخت. گر چه سولفانیل آمید سال ها قبل به عنوان ماده رنگی واسطی تهیه و به ثبت رسیده بود، اما تا وقتی معلوم شد كه این ماده باكتری كش نیرومندی است، امتیاز آن منقضی شده بود.

به دنبال اعلام یافته های فورنو از انستیتو پاستور در سال 1935، آزمایشهای بالینی سولفانیل آمید در فرانسه، انگلستان و ایالات متحده با موفقیت معجزه آسایی رو به رو شد. از مواردی كه توجه بسیاری را به خود جلب كرد استفاده از پرونتوسیل در نجات جان فرانكلین د. روزولت كوچك، فرزند رئیس جمهور امریكا بود. در سال 1936 روزولت نوجوان براثر عفونت استرپتوكوكی رو به مرگ بود، كه به درخواست مادرش النور روزولت، دكتر جورج توبی در بیمارستان عمومی ماساچوست به او پرونتوسیل داد و بیمار به سرعت بهبود یافت.

شیمیدانان، بسیاری از مواد ساده مشابه سولفانیل آمید را تهیه، و روی جانوران و سپس انسان ها آزمایش كردند؛ در واقع تا سال 1947 بیش از 5000 سولفونامید شبیه سولفانیل آمید تهیه و آزمایش شده بودند. همه اینها مؤثر نبودند، اما معلوم شد كه بعضی در مقابله با بیماری های خاصی مؤثرتر از سولفانیل آمید هستند. مثلاً سولفاپیریدین در سال 1938 به دست آمد و مشخص شد كه در مقابله با ذات الریه مؤثرتر است، و سولفاتیازول نیز در سال 1940 تولید شد و مصرف پزشكی پیدا كرد.


پسنوشت

ساختار مولكولی سولفونامیدهای مؤثر به نحو چشمگیری به یكدیگر شبیه است. از هزاران تركیبی كه تهیه و آزمایش شده اند تقریباً در تمام موارد، آنهایی فعال اند كه تنها اختلاف ساختاری آنها در گروه اتمهای متصل به سمت راست اتم نیتروژن پررنگی باشد كه در شكل 2 در فرمول های سولفا پیرندین و سولفاتیازول مشخص شده است.

داروهای سولفا در دهه 1940 با موفقیت بسیاری بویژه برای مداوای نیروهای مسلح در جنگ جهانی دوم استفاده شدند. بعدها پنی سیلین و دیگر آنتی بیوتیك های امروزی تا حد زیادی جانشین آنها شدند، اما با وجود این هنوز هم در درمان برخی از بیماری ها مورد استفاده اند. یكی از معایب آنها نامحلول بودنشان بود كه منجر به رسوب در كلیه ها و آسیب زدن به آنها می شد. معلوم شد كه می توان با تجویز تركیبی از سه داروی سولفای مختلف این مشكل را تخفیف داد، به نحوی كه مجموع مقداریشان به اندازه مقداری مساوی از یكی از آنها اثر داشته باشد، اما غلظت هر كدام یك سوم مقدار معمول باشد تا به طور مطلوب دفع شود.

گفتیم كه دوماگ جایزه نوبل سال 1939 را دریافت كرد. اما این گفته كاملاً درست نیست. گرچه مقامات استكهلم او را برای اعطای جایزه برگزیدند، اما در واقع او تا چندین سال بعد آن را دریافت نكرد. وقتی خبر انتخاب دوماگ در اكتبر سال 1939 به دستش رسید، نامه ای مبنی بر پذیرش آن فرستاد، اما در نوامبرنامه دومی به استكهلم رسید كه در آن جایزه را رد كرده بود. نامه دوم در نتیجه ی فشار نازی ها نوشته شد، چون در آن هنگام دوماگ در چنگ گشتاپو بود. پس از جنگ، دوماگ توانست در سال 1947 به استكهلم برود، سخنرانی مراسم اعطای جوایز را ایراد كند و نشان و لوح افتخاری دریافت دارد – اما از پول جایزه نصیبی نبرد، چون به صندوق بنیاد نوبل عودت داده شده بود.


مقالات مرتبط

اكتشافات تصادفی در پزشكی

آلرژی، آنافیلاكسی و آنتی هیستامین ها

خردل نیتروژن و شیمی درمانی سرطان

L S D چیست؟

آزمون پاپ چیست ؟

UserName